Quando a mio figlio è stata diagnosticata l’acidemia metilmalonica senza omocistinuria nella forma mut- noi genitori abbiamo immediatamente sentito forte l’esigenza di capire di cosa si trattasse, quali e quante forme ne esistessero e quale fosse la gravità di questa patologia rara.
Purtroppo il poco materiale informativo che è possibile ritrovare in rete appare frammentario ed incapace di dare una visione di insieme di questa malattia, mentre la letteratura medico-scientifica è proibitiva per chi, come me, non ha una preparazione specifica.
In questo articolo, quindi, ho voluto riorganizzare il materiale in modo il più possibile sistematico ed organico e, quindi, maggiormente accessibile a tutti.

La fonte da cui origina questo articolo è Orphanet : in molte sue parti sono state riportate pedissequamente le informazioni ivi contenute proprio allo scopo di non contaminare in alcun modo le nozioni tecnico-scientifiche con valutazioni e/o interpretazioni personali del tutto superflue o fuorvianti.

Un articolo, infine, in cui abbondano termini tecnici e medici: con essi, invero, chi ha un figlio con questa patologia nel tempo impara a familiarizzare al punto tale da diventare, in molti frangenti, un punto di riferimento in una situazione clinica complessa e delicata.

cellule su sfondo blu con nucleo giallo

Che cos’è l’acidemia metilmalonica

L’acidemia metilmalonica è un difetto congenito del metabolismo della vitamina B12 (cobalamina) caratterizzato da ricorrenti crisi chetoacidosiche o vomito transitorio, disidratazione, ipotonia e deficit cognitivo.

Nei soggetti che ne sono affetti, il corpo non riesce ad abbattere alcuni amminoacidi ramificati (metionina, treonina, isoleucina e valina) e ciò si traduce nell’accumulo nel sangue di una sostanza chiamata acido metilmalonico.

L’acido metilmalonico (MMA) è una sostanza prodotta in quantità piccolissime ed è necessario per il metabolismo umano e la produzione di energia.
In un passaggio del metabolismo, la vitamina B12 promuove la conversione di metilmalonil CoA (una forma di MMA) a succinil coenzimaA.
Se non c’è abbastanza vitamina B12, quindi, questa conversione non può avvenire, con conseguente incremento di MMA nel sangue e nell’urina.
Ad un aumento di MMA, quindi, corrisponde una carenza di vitamina B12.

I bambini con questa patologia appaiono normali alla nascita, ma quando comincia il consumo di proteine, i sintomi si fanno evidenti con una tempistica che non è dato conoscere: eccessiva stanchezza, vomito, disidratazione, debolezza del tono muscolare, convulsioni, ritardo mentale, ictus e acidosi metabolica grave.

L’acidemia metilmalonica è una malattia metabolica ereditaria , rara, genetica  a trasmissione autosomica recessiva , per la quale attualmente non esiste una cura definitiva.

I segni clinici comprendono letargia, ritardo della crescita, vomito ricorrente, disidratazione, distress respiratorio e ipotonia muscolare, ma anche ritardo dello sviluppo, deficit cognitivo, epatomegalia e coma.
Le conseguenze a lungo termine della malattia comprendono il danno neurologico da infarto intestinale, che interessa il tronco encefalico, e l’insufficienza renale terminale.

La diagnosi dell’acidemia metilmalonica si basa sull’aumento dell’acido metilmalonico nel sangue e nelle urine del soggetto, ma va confermata mediante test molecolari (Dna).
Una diagnosi prenatale è possibile mediante il dosaggio del metilmalonato nel liquido amniotico e nelle urine materne nel secondo trimestre di gravidanza e mediante l’analisi dell’attività funzionale della mutasi e del metabolismo della cobalamina negli amniociti in coltura: invero, si tratta di esami che non vengono mai svolti di routine ma che vengono effettuati solamente se in famiglia vi è un caso di acidemia metilmalonica conclamata.

Di questa malattia si hanno due forme: acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 (se resistente al trattamento farmacologico con detta vitamina) o acidemia metilmalonica sensibile alla B12 (se, appunto, risponde al trattamento). Infine, come vedremo, ognuna di queste due forme differisce ulteriormente per tipologia al proprio interno.

Acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 (mut0, mut-)

L’acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 non risponde all’assunzione di detta vitamina e si suddivide in due forme: mut0 se causata dal deficit completo dell’attività dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi, oppure mut- se causata dal deficit parziale dell’attività di detto enzima.

Va detto che mentre mut- può, in alcuni casi, rispondere alla terapia con vitamina B12, questo non accade mai per mut0: anche per questo si ritiene che mut- sia una forma meno grave di acidemia metilmalonica rispetto a mut0

In entrambi i casi, il deficit è dovuto alle mutazioni del gene MUT (6p21).

I pazienti affetti dall’acidemia metilmalonica refrattaria alla vitamina B12 (senza omocistinuria) sviluppano in genere molto precocemente (<1-4 settimane di vita) letargia, ritardo della crescita, vomito ricorrente, disidratazione, distress respiratorio, ipotonia muscolare, epatomegalia e coma.
I segni ad esordio tardivo possono comprendere il ritardo dello sviluppo e il deficit cognitivo oltre ad infiniti altri sintomi.
I pazienti possono anche sviluppare anemia non megaloblastica, chetoacidosi e/o iperammoniemia potenzialmente fatali, complicazioni renali e neurologiche, infarto metabolico e cardiomiopatia.

Il trattamento prevede una dieta ipoproteica, che deve essere iniziata non appena risolti i sintomi potenzialmente fatali della malattia, come la chetoacidosi o l’iperammoniemia.
Il trapianto di fegato è stato tentato in un numero limitato di pazienti, ma di solito non offre una protezione completa nei confronti delle complicazioni renali e neurologiche.
Nonostante il trattamento dietetico, i pazienti rimangono suscettibili di scompenso metabolico potenzialmente fatale per tutta la vita.
Altre complicazioni a lungo termine comprendono l’insufficienza renale terminale, l’ictus metabolico e altri sintomi neurologici, così come la cardiomiopatia. L’aspettativa di vita è maggiormente ridotta nei pazienti affetti da mut0 che in quelli affetti da mut-.

immagine di cellule rosse su sfondo nero

Acidemia metilmalonica sensibile alla vitamina B12 (cblA, cblB e cblDv2)

L’acidemia metilmalonica sensibile alla vitamina B12 risponde alla somministrazione di questa vitamina. Sono noti 3 tipi: cblA, cblB e cblD-variante 2 (cblDv2).

cblA è causata dalle mutazioni del gene MMAA (4q31.1-2); cblB del gene MMAB (12q24.1); cblDv2 del gene MMADHC (2q23.2).
La forma in precedenza definita cblH è di fatto la cblD v2.

Nel periodo neonatale o nella prima infanzia, i pazienti presentano in genere letargia, ritardo della crescita, vomito ricorrente, disidratazione, distress respiratorio, ipotonia muscolare, epatomegalia e coma. Possono inoltre sviluppare anemia (non megaloblastica), chetoacidosi e/o iperammoniemia potenzialmente fatali, ritardo dello sviluppo e deficit cognitivo, con infarto metabolico che interessa il tronco encefalico.
La patologia esita spesso in insufficienza renale terminale prima dell’adolescenza o dell’età adulta.
I pazienti con cblB sono di solito colpiti in forma più grave rispetto a quelli con cblA.

Il trattamento prevede la dieta ipoproteica, che deve essere iniziata non appena superate le complicazioni potenzialmente fatali (come la chetoacidosi o l’iperammoniemia), e le iniezioni intramuscolari di vitamina B12, con o senza carnitina (efficaci soprattutto per cblA).
Nella maggior parte dei pazienti con cblA e quasi nella metà di quelli con cblB, è stata osservata una buona risposta all’integrazione di cobalamina. Possono essere utili gli antibiotici orali per ridurre l’acido propionico nella flora intestinale.
La prognosi varia a seconda del gruppo complementare implicato: i pazienti con cblA hanno la prognosi più favorevole (molti sono in buona salute anche dopo i 30 anni); i pazienti concblB hanno la prognosi meno favorevole; cblDv2 è simile a cblA, ma il numero di pazienti è limitato.
Una complicazione a lungo termine nei pazienti sopravvissuti è l’insufficienza renale cronica.

Spero che queste nozioni di base, riguardanti una malattia così complessa e rara come l’acidemia metilmalonica, possano essere in qualche modo di aiuto soprattutto a coloro che da poco si ritrovano a dover fare i conti con essa e con il proprio bisogno di approfondirla… perché solo con la conoscenza è possibile, almeno in parte, superare la paura.